Angiogenesis and tumor progression inhibition of cyclooxygenase-2 selective inhibitor celecoxib associated with poly (lactic-co-glycolic acid) in tumor cell line resistant to chemotherapy / Inhibición de angiogénesis y progresión tumoral por inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 celecoxib asociado con ácido (poli láctico co-glicólico) en línea de células tumorales resistentes a quimioterapia

Although, antineoplastic therapies have now been developed reduction of tumor progression,itis necessarytofind new therapeutic alternatives to suppress angiogenesis.Thus celecoxib (Cx) has been used for its antiangiogenic action in combination with certain polymeric compounds such as poly (lactic co-glycolic acid) (PLGA) acid, which help to improve the bioavailability and avoid effects of long drug administrations. For this purpose we used a murine tumor modelinduced by mammary adenocarcinoma cells resistant to chemotherapy (TA3-MTXR). CX/PLGA inhibits the microvascular density, VEGF expression and cell proliferationinaddition to increased apoptosis (P <0.0001). Cx reduces tumor progression in a concentration of 1000 ppm associated with PLGA, reducing cell proliferation, the presence of VEGF and promoting apoptosis of multiresistant TA3 tumor cells.

Si bien actualmente se han desarrollado terapias antineoplásicas que permiten reducir de cierta manera el avance tumoral, es necesario buscar nuevas alternativas terapéuticas que permitan suprimir la angiogénesis. Es así como el Celecoxib (Cx) ha sido utilizado por su acción antiangiogénica en combinación con algunos compuestos poliméricos, tal como el ácido poli (láctico co-glicólico) (PLGA), el cual ayudaría a mejorar la biodisponibilidad y evitaría efectos derivados de largas administraciones del fármaco. Para tal efecto se ha utilizado un modelo tumoral murino, inducido por células tumorales de adenocarcinoma mamario resistente a la quimioterapia (TA3-MTXR). Los resultados indican que CX/PLGA inhibe la microvascularización, expresión de VEGF y la proliferación celular además del aumento de la apoptosis (P<0,0001). El efecto antitumoral del Cx está bien reportado en la literatura; este sumado a la microencapsulación con PLGA, aportarían un sistema de administración útil, ya que nos otorga una administración sostenida en el tiempo, los cual podría ayudar a mantener los niveles de droga durante un período más prolongado, lo cual sería beneficioso en la terapia tumoral.

Development of VEGF-loaded PLGA matrices in association with mesenchymal stem cells for tissue engineering

The association of bioactive molecules, such as vascular endothelial growth factor (VEGF), with nanofibers facilitates their controlled release, which could contribute to cellular migration and differentiation in tissue regeneration. In this research, the influence of their incorporation on a polylactic-co-glycolic acid (PLGA) scaffold produced by electrospinning on cell adhesion and viability and cytotoxicity was carried out in three groups: 1) PLGA/BSA/VEGF; 2) PLGA/BSA, and 3) PLGA. Morphology, fiber diameter, contact angle, loading efficiency and controlled release of VEGF of the biomaterials, among others, were measured. The nanofibers showed smooth surfaces without beads and with interconnected pores. PLGA/BSA/VEGF showed the smallest water contact angle and VEGF released for up to 160 h. An improvement in cell adhesion was observed for the PLGA/BSA/VEGF scaffolds compared to the other groups and the scaffolds were non-toxic for the cells. Therefore, the scaffolds were shown to be a good strategy for sustained delivery of VEGF and may be a useful tool for tissue engineering.

Efecto antimetastásico de celecoxib/PLGA en un modelo murino de adenocarcinoma mamario TA3-MTX-R / Antimetastatic effect of celecoxib/PLGA in a TA3-MTX-R murine breast adenocarcinoma model

La metástasis es el proceso de propagación de un foco cancerígeno a un órgano distinto de aquel en que se inició; ocurriendo generalmente por vía sanguínea o linfática. La localización más frecuentes de las metástasis son los órganos más irrigados como el cerebro, pulmones, hígado, huesos y glándulas suprarrenales. El objetivo fue analizar el patrón de metástasis hepática de tumor TA3-MTX-R, luego de la aplicación del antiangiogénico Celecoxib microencapsulado en PLGA en ratones, así como la disminución de áreas metastásicas a nivel lobulillar. Se utilizó un modelo de tumor experimental, inducido por células TA3-MTX-R, en 18 ratones, separados en 3 grupos de 6 animales, los cuales fueron tratados con dos presentaciones de Celecoxib en administración intramuscular (Grupo 1, Control: TA3-MTX-R; Grupo 2: TA3-MTX-R+Cx y Grupo 3: TA3-MTX-R+Cx/PLGA). Los ratones fueron sacrificados y procesados histológicamente para ser teñidos con H&E y Tricrómico de Arteta. El estudio reveló que el higado muestra una marcada heterogeneidad, y un patrón de metástasis perivascular y neovascularización central y periférica. Además, Celecoxib redujo significativamente la invasión tumoral en el hígado (p<0,0001). Los resultados son similares a descripciones parciales realizadas previamente y son comparables a otras líneas tumorales. Creemos que la vía de administración del fármaco es crítica para la interpretación de los resultados. Los hallazgos son importantes para la discusión de otras investigaciones en donde Celecoxib es usado como un fármaco antiangiogénico.

Metastasis is the propagation process of a cancerous focus to an organ other than that in which it started; usually occurring through blood or lymphatic route. The most common sites of metastases are the organs most irrigated such as the brain, lungs, liver, bones and adrenal glands. The objective was to analyze the pattern of liver tumor metastasis TA3-MTX-R, after application of antiangiogenic Celecoxib microencapsulated in PLGA in mice and decreased metastatic to lobular level areas. An experimental model of tumor induced TA3-MTX-R cells was used, 18 mice divided into 3 groups of 6 animals, which were treated with two presentations Celecoxib intramuscular (Group 1, control was used -R; Group 1: TA3-MTX-R+Cx and Group 3: TA3-MTX-R+Cx/PLGA). The mice were sacrificed and processed histologically to be stained with H&E and Arteta trichrome. The study revealed that the liver shows a marked heterogeneity, and a pattern of perivascular metastasis and central and peripheral neovascularization. Furthermore, Celecoxib significantly reduced tumor invasion in the liver (p <0.0001). The results are similar to partial descriptions made previously and are comparable to other tumor lines. It is believed that the route of administration of the drug is critical for the interpretation of the results. These are important for the discussion of other investigations in which Celecoxib is used as an antiangiogenic drug.

Morphometric and Histopathologic Changes in Skeletal Muscle Induced for Injectable PLGA Microparticles / Cambios Morfométricos e Histopatológicos en el Músculo Esquelético Inducidos por Microparticulas de PLGA Inyectables

The administration of microencapsulated drug in a matrix acid poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) by intramuscular (IM) in humans has been approved by the FDA for various applications though it is not clear what effect they have on the morphological parameters of muscle tissue. The aim of this study was to analyze the morphological changes in the skeletal muscle tissue with their use. We used 12 adult female Sprague Dawley rats (Rattus novergicus) that were injected into their right gastrocnemius muscle belly with: sterile vehicle solution (G1, n = 4), 0.5 mg PLGA microparticle (G2, n = 4) and 0.75 mg PLGA microparticle (G3, n = 4), both dissolved in a sterile vehicle solution. At 14 days post injection the number and diameter of muscle fibers, the level of inflammation and histology appearance in terms of organization of muscle fibers, cellular distribution, tissue morphology and the presence of polymer waste were determined and the results between the groups compared. The administration of the compound in a single dose did not alter the morphometric parameters (number and diameter of muscle fibers) despite generating a mild inflammation in the tissue associated with the presence of polymeric residues, suggesting that the PLGA microparticles were well tolerated by the muscle tissue at concentrations tested (0.5 and 0.75 mg).

La administración de fármacos encapsulados en micropartículas de ácido poli-láctico/glicólico (PLGA) por vía intramuscular (IM) ha sido aprobada por FDA para su uso en seres humanos con variadas aplicaciones, no estando claro el efecto que tienen sobre los parámetros morfológicos del tejido muscular. El objetivo de este estudio fue analizar los cambios morfológicos en el tejido muscular esquelético. Se utilizaron 12 ratas (Rattus novergicus) hembras de la cepa Sprague Dawley, las cuales fueron inyectadas en el vientre del músculo gastrocnemio derecho con: solución vehículo estéril (G1, n=4) y con micropartículas 0,5 mg (G2, n=4) y 0,75 mg de PLGA (G3, n=4) ambas disueltas en solución vehículo estéril. A los 14 días post inyección se determinó el número y diámetro de fibras musculares, el nivel de inflamación y el aspecto histológico en términos de organización de fibras musculares, así como la distribución y morfología celular del tejido conjuntivo y presencia de residuos poliméricos, comparándose los resultados entre los grupos de estudio. La administración del compuesto en una sola dosis no modificó los parámetros morfométricos (número y diámetro de las fibras musculares), a pesar de generar una inflamación leve en el tejido, asociado a la presencia de residuos poliméricos, lo que sugiere que microesferas de PLGA son bien toleradas por el tejido muscular en las concentraciones probadas (0,5 and 0,75 mg).

Poly (DL-lactide-co-glycolide) microparticles as carriers for antimycobacterial drug rifampicin.

Poly (DL-lactide-co-glycolide) polymers were investigated as carriers for the first line antitubercular drug rifampicin. Different formulations of PLG microparticles viz. porous, non porous and hardened exhibited sustained release of rifampicin up to 7 weeks in vitro. However, hardened PLG microparticles exhibited the most sustained release in vivo in different organs up to 6 weeks. In case of free rifampicin, release was detected in vivo only up to 48 hr. In addition, no hepatotoxicity was observed on a biochemical basis (levels of SGPT, ALP and total bilirubin) in comparison to control animals. Taken together, these results suggest that polymer encapsulated antitubercular drug rifampicin may serve as an ideal therapeutic approach for treatment of tuberculous infections.

Poly (DL-lactide-co-glycolide) based delivery systems for vaccines and drugs.

Current vaccination and drug delivery strategies emphasize on the development of controlled release techniques for persistent and sustained effects. In the recent years, polymer based systems for the delivery of bioactive agents have gained considerable attention due to their marked adjuvanticity, established biodegradability and biocompatibility, excellent mechanical strength and controlled release profiles. This review deals with the potential applications of synthetic polymers mainly PLG polymers in delivery of vaccines and drugs.